2）Surrogate threshold effect （STE）

昨年触れた話題ですが、今年も引き続き発表がありました。下記は昨年のコピペ です。

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骨粗鬆症の新薬を開発するときに、もちろん治験で有効性を証明するわけですが、何をもって有効とするか？「骨密度の上昇」または「骨折の抑制」のどちらかになるわけですが、歴史的に「骨折の抑制」をもって有効としています。しかし、骨折ってそんなに起きるわけじゃないので、かなりのサンプルサイズが必要です。

Surrogate threshold effectとは、どう訳せばいいのかわかりませんが、過去の骨粗鬆症の治験の莫大なデータを用いて、骨密度が何%増えれば骨折がまず抑制できるだろうと言う、骨折の代替となる骨密度の閾値を設定しようというコンセプトです。このプロジェクトには、骨代謝、骨粗鬆症業界の著名な人たちが共同演者となっています。

今回の発表では、大腿骨（全体）骨密度が24ヶ月で、1.4%上がれば椎体骨折、2.1%上がれば非椎体骨折、3.2%上がれば大腿骨近位部骨折の抑制が、有意に得られる、という結果でした。骨折をプライマリーエンドポイントにしなくても骨密度だけで疫学・統計学的には骨折抑制を証明できると言う意図です。大腿骨骨密度の3.2%アップはまぁまぁ大変だと思いますが、1.4%ならどうにかなりそうですね。

降圧薬は血圧が下がればいいわけですが、骨粗鬆症治療薬は骨密度が上がるだけではダメで、骨折抑制を証明しないといけないので、ハードルが高いと言われてきました。企業には大きな負担であり、これが新薬開発を妨げてきたとも言われています。そして現在、骨粗鬆症の新薬開発はほとんど枯渇してしまいました。これが、今回のプロジェクトの背景にあります。
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今年はこの研究の検証試験が発表されていました。
過去の10の研究で、STEを当てはめたところ、全ての研究（フッ化ナトリウムを除く）で結果が適合していた、という結果でした。

昨年の発表はLancet Diabetes Endocrinolで公表されています：
Treatment-related changes in bone mineral density as a surrogate biomarker for fracture risk reduction: meta-regression analyses of individual patient data from multiple randomised controlled trials.
Black DM, Bauer DC, Vittinghoff E, Lui LY, Grauer A, Marin F, Khosla S, de Papp A, Mitlak B, Cauley JA, McCulloch CE, Eastell R, Bouxsein ML; Foundation for the National Institutes of Health Bone Quality Project.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Aug;8(8):672-682. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30159-5.

今年の発表はJBMRで公表されています（下図）：
Validation of the Surrogate Threshold Effect for Change in Bone Mineral Density as a Surrogate Endpoint for Fracture Outcomes: The FNIH-ASBMR SABRE Project.
Eastell R, Vittinghoff E, Lui LY, McCulloch CE, Pavo I, Chines A, Khosla S, Cauley JA, Mitlak B, Bauer DC, Bouxsein M, Black DM.
J Bone Miner Res. 2021 Sep 7.